[이달의 논문 리뷰]유도근접 약리학의 최신 동향: AACR 2026 연구 결과를 중심으로

세포 내에서 원래는 인접하지 않은 단백질들을 인위적으로 접근시켜 분해 혹은 활성을 차단하는 유도근접 약리학(induced proximity pharmacology)은 프로탁(PROTAC), 분자접착제 등 다양한 형식의 약물의 근본이 된다. 미국암연구학회(AACR 2026)에서 발표된 유도근접 약리학의 3가지 모습을 보여주는 최신 연구를 소개한다.

새로운 결합 방식을 가진 ALK 분자접착제 분해제 TRI-611

Palombella VJ, Wang Z, Ammirante M, et al. TRI-611, a potent, selective, CNS-penetrant ALK molecular glue degrader for the treatment of ALK-fusion protein positive non-small cell lung cancer. Cancer Research. 2026;86(7_Supplement): Abstract ND07. Presented at AACR Annual Meeting 2026, New Drugs on the Horizon session, San Diego.

약 5%의 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서는 알크(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 유전자가 다른 유전자(EML4 등)와 융합을 일으켜 비정상적으로 활성화되는 경우가 관찰된다. 융합 ALK 변이를 가진 NSCLC 환자는 일반적인 NSCLC 환자에 비해 비교적 젊고, 비흡연자 비율이 높으며, 과반수 이상의 환자에서 뇌 전이가 발생한다. 2011년 1세대 ALK 저해제인 크리조티닙(crizotinib) 이후 다양한 ALK 저해제가 표준 치료로 자리 잡았지만, ALK의 키나아제 도메인에 발생하는 약물 내성 돌연변이와 뇌 전이는 여전히 미충족 의료 수요로 남아 있다.

트리아나 바이오메디신(Triana Biomedicine)의 ALK 분해 유도물질인 TRI-611은 ALK 저해제가 일반적으로 결합하는 ATP 결합부위가 아닌 다른 부위에 결합해 ALK와 CRBN의 3원 복합체를 형성하고 분해를 유도하는 분자접착제다. TRI-611은 CRBN에 결합하는 글루타르이미드기와 벤조옥사졸론 코어, ALK 결합부인 페닐-옥사디아졸로 구성된 화합물이다. TRI-611은 ALK와 CRBN 간의 안정적인 결합을 유도하는 반면, ALK와 진화적으로 가까운 단백질 인산화효소인 ROS1, TrkA, TrkB, TrkC 등에 대해서는 결합이 관찰되지 않는 높은 선택성을 보여줬다.